W 2003 r. utworzono klub piłki ręcznej, który przyjął nazwę Wisła-Azoty Puławy, a jego prezesem został Jerzy Witaszek. Sponsorem tytularnym klubu zostały Zakłady Azotowe „Puławy”. W 2006 r. klub przyjął nazwę: Klub Sportowy Piłki Ręcznej „Azoty-Puławy”. W 2016 r. przekształcił się w Spółkę Akcyjną.
W sezonie 2003/2004 zespół występował w II lidze, natomiast w sezonie 2004/2005 grał już w I lidze i wywalczył awans do Ekstraklasy. W sezonie 2009/2010 Azoty-Puławy po raz pierwszy awansowały do półfinału play-off zajmując ostatecznie 4. miejsce. W sezonie 2014/2015 drużyna zdobyła pierwszy raz brązowy medal Superligi, który obroniła przez kolejne trzy sezony.
W sezonie 2010/2011 KS Azoty-Puławy zadebiutowały w europejskich pucharach i dotarły do ćwierćfinału Challenge Cup. Drużyna brała udział w rozgrywkach w kolejnych trzech sezonach, a w sezonie 2013/2014 awansowała do ½ finału Challenge Cup. W sezonie 2015/2016 Azoty-Puławy wystartowały w Pucharze EHF. W sezonie 2017/2018 po raz pierwszy awansowały do fazy grupowej rozgrywek Pucharu EHF, co powtórzyły w kolejnym sezonie.